Ersttrimester-Screening

Down Syndrom

Einleitung (Historisches):

Der Phänotyp des Down Syndroms beruht auf einer dritten Kopie eines Chromosoms 21. Ursache hierfür können Fehlverteilungen während der Meiose (non-disjunction, 95%, Abb.rechts), Translokationen (4%) oder chromosomale Mosaike (1-2%) sein.

Die erste Screening-Methode auf Trisomie 21 (Tri21), die auf der von Shuttleworth (1909) beobachteten Assoziation mit dem mütterlichen Alter beruht, wurde in den 1970er Jahren eingeführt und ist noch heute Grundlage der Mutterschaftsrichtlinien. Aufgrund des eingriffsbedingten Risikos der Amniozentese wurde ein "Risiko" -Kollektiv ab einem Alter von 35 Jahren definiert. Ein Screening dieses Kollektivs führt bei Einführung zu einer Entdeckungsrate (Sensitivität) von nur ca. 30% der Tri21-Schwangerschaften. Aufgrund demographischer Verschiebungen ( 21% der Schwangeren sind heute 35 Jahre und älter) beträgt die Erkennungsrate heute jedoch ca. 50%.

Ende der 1980er Jahre wurde der sog. Double- (Triple-) }Test (Risikoberechnung mit Hilfe der Parameter maternales Alter, AFP, hCG und E3) mit einer deutlich verbesserten Erkennungsrate von ca. 60% etabliert. Auf der Suche nach effektiveren Methoden wurde Anfang 1990 besonders durch die Arbeitsgruppe um K. Nicolaides, London, das Screening mittels mütterlichem Alter und fetaler Nackentransparenz (nuchal translucency, NT) postuliert. Mittlerweile hat sich gezeigt, dass mit dieser Methode bei exakter Ausführung 77% der Tri21-Feten identifiziert werden können (bei einer 5% screen-positiv Rate) (6).

In den Folgejahren wurden unterschiedliche Kombinationen verschiedener Serum-Parameter (PAPP-A, freies ß-hCG, SP1, AFP, Inhibin-A) an grösseren Kollektiven getestet. Während die Parameter pregnancy-specific b-1 glycoprotein (SP1), alpha-feto-protein (AFP) und Inhibin-A im ersten Trimenon keine brauchbare Differenzierung zwischen Tri21-Schwangerschaften und nicht-betroffenen Schwangerschaften zulassen, haben sich die Serum-Marker freies ß-hCG und pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) als wertvolle Diskriminatoren herausgestellt:

In Tri21-Schwangerschaften ist die maternale Serumkonzentration von freiem ß-hCG höher (2.0 MoM) und

von PAPP-A niedriger (0.5 MoM) als in chromosal normalen Schwangerschaften.

Nach den bisherigen Studienergebnissen ergibt die Risikoberechnung mit Hilfe einer Kombination aus den Serummarkern PAPP-A und freies ß-hCG und der sonographischen Messung der fetalen Nackentransparenz (NT) sowie dem mütterlichen Alter Entdeckungsraten von ca. 90% bei einer screen-positiv Rate von 5% (1-5).

Nackentransparenz (NT)

Die NT resultiert aus einer Flüssigkeitsansammlung im Bereich des fetalen Nackens, deren Ausmaß zwischen der 10.-14. SSW physiologisch kontinuierlich zunimmt (ca. 0.5 mm) (6). Sonographisch stellt sich die NT als echoleere Zone im Sagittalschnitt dar.

Bei chromosomal abnormen Schwangerschaften und einer Anzahl weiterer Erkrankungen (bes. Herzfehler, verschiedene Syndrome etc.) ist die NT erweitert.

Das Risiko für eine Trisomie ist abhängig vom Basisrisiko (i. e. maternales Alter und Gestationsalter) multipliziert mit dem Risiko, welches sich aus der Abweichung der gemessenen NT vom erwarteten Median für das entsprechende Schwangerschaftsalter (bzw. Scheitel-Steiß-Länge) ergibt. Bei einer festgelegten screen-positiv Rate von 5% beträgt die ermittelte Sensitivität 77% (6).

Freies ß-hCG:

ß-hCG wird von der Plazenta gebildet. Die Konzentration des freien ß-hCG im maternalen Serum steigt bis zur 10. SSW und nimmt danach physiologisch kontinuierlich ab. In Tri21-Schwangerschaften ist diese Abnahme verzögert, die Konzentration zum entsprechnden Zeitpunkt erhöht. Die Differenz zu normalen Schwangerschaften nimmt mit zunehmendem Gestationsalter weiter zu. In einer Studie, mit 210 Tri21-Schwangerschaften in der 10.-14. SSW, lag der Median des freien ß-hCG bei 2.15 MoM im Vergleich zu nicht-betroffenen Schwangerschaften . Bei einer festgelegten screen-positiv Rate von 5% beträgt die Erkennungsrate durch das freie ß-hCG allein ca. 35%, in Kombination mit dem maternalen Alter 45% (5).

PAPP-A:

PAPP-A wird ebenfalls in der Plazenta gebildet. Die PAPP-A Konzentration steigt im Serum im Verlauf der Schwangerschaft ab der 5. SSW kontinuierlich an. In Tri21-Schwangerschaften ist dieser Anstiegt verzögert, die Konzentrationen zum jeweiligen Zeitpunkt niedriger. Oberhalb der 14. SSW verliert PAPP-A jedoch seine Diskriminationskraft zwischen Seren normaler Schwangerschaften und Tri21-Schwangerschaften. Der mediane PAPP-A lag in einer Studie mit 210 Tri21-Schwangerschaften in der 10.-14. SSW bei 0.51 MoM. Bei einer festgelegten screen-positiv Rate von 5% beträgt die Erkennungsrate 40%, bzw. 50% in Kombination mit dem mütterlichen Alter (5).

Niedrige PAPP-A Werte sind bei normalem Karyotyp mit einer erhöhten Rate von wachstumsretardierten Feten (IUGR) und IUDs asoziiert.

Maternales Alter, NT, freies ß-hCG und PAPP-A:

Weder in Tri21- noch in normalen Schwangerschaften wurde eine signifikante Assoziation zwischen NT und ß-hCG oder PAPP-A gefunden. Deshalb können diese Parameter unabhängig voneinander in die Risikoberechnung eingehen.

Durch die Kombination der Marker mat. Alter, NT, PAPP-A und ß-hCG in der 11. - 14. SSW ist bei korrekter Durchführung eine Erkennungsrate für Tri21-Schwangerschaften von 90% zu erreichen, bei einer screen-positiv Rate von 5% (7). Wird ein "vanishing twin" bei der Ultraschalluntersuchung festgestellt, empfehlen wir, auf die Einbindung der biochemischen Marker zu verzichten, da hierbei wiederholt erhöhte PAPP-A-Werte gefunden werden, welche zu einer falschen Verringerung des Tri21-Risikos des verbliebenen Feten führen.

Referenzen:

  1. Brizo et al.,Br J Obstet Gynaecol 1995;102:127
  2. Orlandi et al.,Ultrasound Obstet Gynecol 1997;10:381
  3. de Graf et al.,Prenat Diagn 1999;19:458
  4. De Biasio et al.,Prenat Diagn 1999;19:360
  5. Spencer et al.,Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:231
  6. Snijders et al.,Lancet 1998;351:343
  7. Nicolaides K H, Ed.,Diploma in fetal medicine series, Parthenon Publishing, London,1999


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www.fetalmedicine.com