Infertilität

Genetische Ursachen der Infertilität Zytogenetik, Zystische Fibrose, Y-Mikrodeletionen (AZFs)

Einleitung

Etwa 15% der Paare in Deutschland sind ungewollt kinderlos. Infertilität, Subfertilität und das gehäufte Auftreten von Aborten können assoziiert sein mit zytogenetisch oder molekulargenetisch nachweisbaren Anomalien bei Mann und Frau. Seit Einführung direkter Mikroinjektionsverfahren in die Reproduktionsmedizin (1) ist auch die männliche Infertilität in Hinblick auf eine erfolgreiche Schwangerschaft behandelbar. Als Risikogruppe bei der Anwendung reproduktions-medizinischer Verfahren werden generell Paare angesehen, bei denen die Infertilität genetische Ursachen hat und somit die Möglichkeit der Vererbbarkeit gegeben ist. Für solche Paare stehen eine Reihe von zytogenetischen und molekulargenetischen Diagnoseverfahren zur Verfügung. Weitere werden sicherlich nach Auswertung der Daten aus dem menschlichen Genomprojekt entwickelt werden und in Zukunft verfügbar sein. In die Routinediagnostik haben Analysetechniken zu den folgenden Themen bereit17.12.2001 Einzug gehalten:

Zytogenetische Aberrationen

Bei infertilen Paaren, die ICSI (IntraCytoplasmic Sperm Injection) in Anspruch nehmen, fand man bei Frauen eine 3-6fach, bei Männern eine um 8-10fach, erhöhte Rate an chromosomalen Anomalien im Vergleich zur Normalbevölkerung (2-4). In mehreren Studien mit insgesamt mehr als 5000 untersuchten infertilen Männern konnten in der Gruppe der Männer mit Azoospermie in 12-27% und in der Gruppe der Männer mit Oligozoospermie in 2,1-8,5% ein chromosomaler Defekt festgestell werden (2-10). Dabei ist die Wahrscheinlichkeit für eine Chromosomenanomalie um so größer, je geringer die Spermienzahl ist (11). Die häufigsten chromosomalen Veränderungen sind Aneuploidien der Geschlechtschromosomen (47,XXY; 47,XYY) und strukturelle Aberrationen des Y-Chromosoms. Unter den strukturellen Veränderungen der Autosomen findet man am häufigsten Translokationen (reziproke Translokationen, Robertson´sche Translokationen), die familiär vorkommen können.

Solche Chromosomenanomalien wirken sich primär in der diploiden Phase der Spermatogenese aus und resultieren in der Regel in Azoospermie, schwerer Oligozoospermie oder Teratozoospermie (OAT-Syndrom). Bei Männern mit chromosomalen Translokationen sind im Durchschnitt etwa 50% der Spermien chromosomal unbalanciert, die Rate schwankt in Abhängigkeit von den an der Translokation beteiligten Chromosomen zwischen 19-77%. Das Risiko solcher Männer für die Geburt eines Kindes mit einer unbalancierten Translokation und einer klinisch relevanten Erkrankung beträgt 5-20% (12). Neben den häufigeren numerischen Chromosomenanomalien, v.a. der Geschlechtschromosomen, sind balancierte Chromosomenanomalien in der Normalbevölkerung keine Seltenheit. Für strukturelle Aberrationen wird eine Neumutationsrate von 1x10^(-3) angegeben (13).

Bemerkenswert, da bisher wenig beachtet, ist in diesem Zusammenhang, dass die Hälfte aller gefundenen Anomalien bei ICSI-Paaren mütterlichen Ursprungs sind und mit einer Gesamtrate von 3,3-6,5% in diesem Patientenklientel nachgewiesen wurden (14, 15, 4, 8).

Gendefekte

Zystische Fibrose (CF)

Bei etwa 2% aller männlichen Patienten mit einer Infertilität, jedoch bei 6-10% der Patienten mit obstruktiver Azoospermie, liegt eine beidseitige oder einseitige Abwesenheit der Samenstränge (congenital absence of the vas deferens, CAVD) vor (16, 17, 18).

Etwa 70% dieser Patienten prägen entweder eine schwache Zystische Fibrose aus oder sind symptomfrei, jedoch Träger von Mutationen im Gen für die zystische Fibrose (Cystic Fibrosis Transmembran Receptor, CFTR) (19). Die Zystische Fibrose ist eine der häufigsten genetisch bedingten Stoffwechselerkrankungen (Trägerfrequenz 1:25) und wird autosomal rezessiv vererbt. Mehr als 800 Mutationen in diesem Gen (Lokalisation: 7q31) wurden bisher beschrieben, wobei nur wenige gehäuft auftreten. CAVD-Patienten ohne sonstige Zeichen einer CF zeigen darüberhinaus ein gehäuftes Auftreten und damit eine auffällige Assoziation mit einer 5T-Spleißvariante im Intron 8 des Gens. Es konnte nachgewiesen werden, dass Träger dieser Variante eine Verminderung funktionsfähigen Genproduktes aufweisen (20), die in Verbindung mit einer schwerwiegenden Mutation auf dem zweiten Allel zur CAVD führen kann.

In Abhängigkeit von Mutationen im heterozygoten Zustand bei der Partnerin eines betroffenen Mannes hat ein Paar ein sehr niedriges oder ein bis zu 50%iges Risiko für ein Kind mit Zystischer Fibrose oder im Falle einer Knabenschwangerschaft ein entsprechendes Risiko für eine CAVD oder eine Zystische Fibrose.

Y-Mikrodeletionen
(Azoospermiefaktoren,AZFs)

Bei ca. 10-15% der Patienten mit nicht obstruktiver Oligo- und Azoospermie kann man mit molekulargenetischen Untersuchungsmethoden mikroskopisch nicht erfaßbare Verluste genetischen Materials (Mikrodeletionen) in bestimmten Bereichen des langen Arms des Y-Chromosoms (Region Yq11) feststellen. In diesen Bereichen sind Gene für sogenannte Azoospermiefaktoren (AZFs) lokalisiert, die für eine erfolgreiche Spermatogenese essentiell sind. Zur Zeit sind etwa 6000 infertile Patienten untersucht, etwa die Hälfte davon unter standardisierten Bedingungen (21). Mindestens vier Regionen, in denen Azoospermiefaktoren vermutet werden wurden, bereits identifiziert (AZFa, AZFb, AZFc, AZFd). Patienten mit Y-Deletionen, die sich dem ICSI-Verfahren unterziehen, übertragen diese auf ihre männlichen Nachkommen, die somit ebenfalls infertil sein werden (22, 23).

 

Die von unserem Labor durchgeführten Analysen umfassen die in den Richtlinien der Bundesärztekammer festgeschriebenen Empfehlungen.


Referenzen

  1. Palermo et al., 1992, Lancet 340:17
  2. Ismail et al., 1993, J Egypt Pup Health Assoc LXIII:179
  3. Johnson, 1998, Fertil Steril 70:397
  4. van der Ven et al., 1998, Hum Reprod 13:48
  5. Palka et al., 1987, Min Med 78:855
  6. Mau et al., 1997, Hum Reprod 12:930
  7. Gunduz et al., 1998, Urologia-internat 61:32
  8. Meschede et al., 1998, Hum Reprod 13:576
  9. Westlander et al., 1999, Hum Reprod 14:118
  10. Giltay et al., 1999, Cytogenet Cell Genet 84:67
  11. Yoshida et al. 1997, Urol Int 58(3):166
  12. Martin und Spriggs 1995, Clin Genet 47:42
  13. Becker et al. 1995: Pränatale Diagnostik und Therapie, Ed. Gynäkol. u. Geburtsmed. Bd 7, Wissenschaftl. Verlagsges., Stuttgart
  14. Chandley, 1979, Br. Med. Bull. 35:181
  15. Healy et al., 1994, Lancet 343:1539
  16. Dubin und Amelar, 1971, Fertil Steril 22:469
  17. Anguiano et al., 1992, J Am Med Assoc 267:52
  18. Wong, 1998, Mol Hum Reprod 4:107
  19. Zielenski et al., 1995, Am J Hum Genet 57:958
  20. Chu et al., 1993, Nat. Genet. 3:151
  21. Kent-First et al. 1999, Mol. Reprod. and Dev. 53:27
  22. Kent-First et al., 1996, Mol Hum Reprod. 2: 943
  23. Page et al., 1999, Hum Reprod 14: 33
  24. Richtlinien der Bundesärztekammer zur Durchführung der assistierten Reproduktion Dt. Ärztebl, 1998, 95: A-3166-3171